基因檢測
基因檢測
藥物基因組檢測對抗血小板治療的影響
藥物基因組檢測對抗血小板治療的影響

  選擇能夠解決個體遺傳差異的治療策略為改善健康狀況和降低醫療成本提供了巨大的潛力。而超過170種藥物有在由美國FDA批準藥品標簽的種系遺傳信息,藥物基因組學測試不常規用于指導臨床設置。PGx指導的處方提供了根據患者特定的遺傳因素優化藥物選擇和劑量的潛力。但是,為了使基因藥物對在臨床上可行,必須有足夠的支持證據,可用的基因檢測以及具有“風險”基因型的個體的替代劑量或藥物。而且,必須采用結構化的方法來實施PGx指導的處方。
   臨床藥物基因組學實施聯合會發布了指導方針,以系統地評估基因型和藥物表型的關聯數據,并將此信息轉化為針對臨床醫生的循證推薦。迄今為止,CPIC已經鑒定出受約20種具有A或B級證據的基因影響的80多種藥物,因此建議采取處方行動以避免藥物不良反應,并且替代療法或劑量很有可能是有效和安全的。雖然大約有7%的美國FDA批準藥物具有基于CPICA或B級證據的可行的PGx建議,但據估計,這些藥物占美國處方門診藥物的18%。此外,許多影響這些藥物的有風險基因型是常見的,作為個體的99%攜帶至少一個可操作的PGX基因型。
   當前,當進行PGx測試時,在確定患者將被開處方具有可操作的PGx推薦的藥物后,通常在單個基因中以反應性方式進行推定功能性遺傳變異的基因分型。值得注意的是,實施CYP2C19基因型測試,以指導抗血小板治療的選擇在患有冠狀動脈疾病經皮冠狀動脈介入已經越來越普遍。現已確定,當使用氯吡格雷治療時,具有非功能性CYP2C19變異等位基因的患者在支架置入后發生不良心血管事件的風險增加,氯吡格雷仍然是最常用的P2YPCI后12抑制劑。因此,在CYP2C19非功能性等位基因攜帶者中推薦使用替代療法,這些攜帶者約占美國人口的30%。
   多基因可搶先PGx測試可能比單基因檢測更具優勢,因為技術進步帶來的基因型成本降低以及與PGx指導的處方相關的潛在好處。但是,尚未明確定義,評估和驗證使用多基因搶先PGx檢測可最大程度避免藥物不良后果的患者人群。由于CYP2C19的好處基因型指導的抗血小板治療以及由于年齡高和常見合并癥導致的CAD患者中多藥治療的普遍性,心臟導管實驗室提供了識別高危人群的潛力,機構可以在其中實施多基因PGx測試。
   腫瘤基因檢測網假設接受CYP2C19基因檢測以指導抗血小板治療選擇的PCI患者除氯吡格雷外,還處方了多種藥物,這些藥物對CYP2C19和其他已確定的藥物基因型中的危險基因型具有可操作的PGx建議。但是,尚不知道該患者人群多久使用具有可操作的PGx推薦的處方藥,并且攜帶有危險的基因型,這種風險的基因型增加了治療失敗或不良事件的風險,而基于PGx的先發制人處方可以避免這種風險。因此,本研究的目的是:在現實世界中接受過CYP2C19治療的PCI患者隊列中,描述抗血小板治療以外的可遺傳作用藥物的使用頻率基因檢測;根據已知的CYP2C19代謝物表型確定有藥物不良反應風險的PCI患者比例;并評估多基因PGx測試對接受PCI的CAD患者的藥物處方的預期影響。
   這項單中心,回顧性觀察性隊列研究包括2015年1月1日至2015年12月31日期間在學術醫學中心接受PCI冠狀動脈支架置入術的646名連續成年患者。這些患者有資格接受介入性心臟病專家的臨床CYP2C19基因檢測,這是臨床上在2012年實施的指導抗血小板治療處方在高危患者。該分析排除了因PCI住院而出院前死亡的患者。該研究得到機構審查委員會的批準。由于研究具有回顧性,因此無需知情同意。
   人口,臨床,藥物和CYP2C19基因型數據是通過電子健康記錄中的遭遇手動提取的。從患者過去的病史中收集醫師記錄的合并癥。CYP2C19代謝型的表型根據CPIC指南進行分配:超快速代謝型,快速代謝型,正常代謝型,中間代謝型或代謝不良。據報道,在整個研究人群中以及在進行了CYP2C19基因型測試的隊列人群中均使用了藥物。
   由于在所有PCI患者中均建議使用阿司匹林和P2Y12抑制劑進行抗血小板治療,并且在腫瘤基因檢測網機構已將CYP2C19基因型臨床用于臨床指導抗血小板治療,因此除氯吡格雷以外的藥物使用頻率是研究的重點當前分析。在PCI指數住院期間出院時以及在PCI指數1年內最多兩次隨訪時,收集了用于治療慢性病的具有CPICA級或B級證據的處方藥物。優先考慮門診心臟病學和初級保健提供者具有一年以上完整用藥史的隨訪,以進行數據抽象。由于PCI患者由心臟病專家治療,因此另外收集了六種用于治療心血管疾病的藥物,這些藥物具有FDA標簽中的遺傳信息和CPICC-D級證據。由于PCI術后1年內使用這種藥物的可能性很小,因此排除了用于治療罕見病的藥物和在美國不常用的藥物。暫時使用的藥物,例如抗生素,抗真菌藥和麻醉藥以及局部用藥也被排除在外,因為在出院和門診中使用的文件可能會低估其實際使用情況。根據這些標準,從數據收集中排除了5種CPICA級藥物和31種B級藥物,數據收集中總共包含74種藥物。
   描述性統計學用于評估整個研究人群的人口統計學,臨床特征,CYP2C19代謝物表型和PGx可行藥物的使用以及進行CYP2C19基因檢測的階層。除非另有說明,否則數據以計數,平均值±標準偏差或中位數報告。使用SAS-JMP14.0版進行分析。
   主要終點是觀察到的可能的PGx定向藥物干預措施的數量,這些措施可能已被用來優化在可用CYP2C19基因型結果患者中的處方。潛在的干預措施定義為對患有高風險CYP2C19代謝者表型的個體開具具有臨床可行建議的藥物。計算了潛在干預的總數以及有潛在干預的獨特患者的總數,以考慮到多種可作用的CYP2C19的可能性同一患者內基因型指導的干預措施。還計算了按藥物類別和避免的不良結局類型使用的比例。
   進行了二次模擬分析,以評估多基因PGx測試策略對整個PCI患者群體中用藥處方的預期影響。設計該模擬是為了確定除CYP2C19外還可以根據基因型結果進行PGx指導的干預措施的數量。至少在2%的研究人群中使用了可操作的基因藥物對。分析中除CYP2C19外還包括六個基因和19種藥物。從種族分層的高風險基因型或表型頻率從CYP2C19,CYP2D6,SLCO1B1,G6PD和HLA-B。對于VKORC1/CYP2C9中,ENGAGEAF-TIMI在除了華法林CPIC準則使用48試驗來估計表型流行。對于沒有代謝型表型的基因,其中只有等位基因頻率可用,使用Hardy-Weinberg方程來估算可操作的有風險基因型的頻率。由于在該隊列研究的患者中尚無基于面板的基因型結果,因此模擬分析將每個基因的群體基因型估計值投影到了PCI研究人群中,并假設該人群由80%的白種人和20%的非裔美國人組成耐心。以與主要結果相同的方式定義了可能的PGx可行干預措施。如果有基因型結果,預計可以進行PGx指導的藥物干預的預計數量,通過將在整個研究人群中觀察到的藥物使用頻率乘以每種藥物的估計的風險基因型,可以計算出該值。針對每個基因和總體計算了PCI研究人群中潛在的PGx定向干預的總數與每100名PCI患者的預計干預數之和。
   PCI人群的平均年齡為63±12歲,男性占70%,非裔美國人占20%。大約一半的患者有當前PCI的急性冠狀動脈綜合癥指征,而53%的患者先前有過血運重建手術。常見的合并癥包括高血壓,肥胖癥,糖尿病和精神疾病,而活動性癌癥和終末期腎病在不到5%的人群中普遍存在。
   總體上,在68%的人群中開具了氯吡格雷,在32%的患者中開具了替代的P2Y12抑制劑。除抗血小板治療外,研究人群中最常用的PGx可行藥物是奧美拉唑,羥考酮,pan托拉唑,曲馬多,格列吡嗪,氫可酮,埃索美拉唑,華法林,西酞普蘭,辛伐他汀,恩丹西酮,別嘌呤醇,舍曲林,帕羅西汀,依地普利特米,依他普利特和格列美脲。此外,在不到2%的人群中,有18種PGx可行藥物被觀察使用,這些藥物被集體處方給50名患者。按治療區域評估時,開處方的PGx可行藥物的比例最常見于胃腸道適應癥和恩丹西酮,疼痛和精神疾病和其他抗抑郁藥。使用PGx可行藥物治療的其他疾病包括CVD,糖尿病和痛風。在具有FDA標簽信息和CPICC-D證據的CVD藥物中,最常用的是美托洛爾和卡維地洛,其次是瑞舒伐他汀,肼苯噠嗪和普萘洛爾。
   CYP2C19基因型在380例的患者中完成了索引PCI程序,其中92例的患者在先前的PCI程序中接受了基因型測試。在索引PCI時進行基因分型的288例患者中,中位基因型周轉時間為1天,在訂購測試后的第二天就有199例患者獲得了結果。總體而言,CYP2C19代謝物表型的分布為5%UM,28%RM,39%NM,27%IM和2%PM。
   CYP2C19和多基因PGx測試對氯吡格雷以外藥物的預期影響已在接受PCI和CYP2C19測試的真實患者隊列中進行了評估。腫瘤基因檢測網的結果表明,PCI患者通常開具對多種藥物具有可操作性PGx建議的藥物,尤其是PPI,抗抑郁藥和阿片類藥物。在具有EHR可用CYP2C19基因型結果的患者中,約有50%的人處方了超過氯吡格雷的CYP2C19代謝藥物,而7%符合CYP2C19的標準基因型指導的藥物干預。此外,腫瘤基因檢測網的模擬分析預測,如果可以獲得多基因PGx測試結果,則每100名PCI患者應推薦約17.5種藥物干預。綜上所述,這些結果表明,在CYP2C19基因型指導的抗血小板治療之外,多基因PGx檢測可用于優化PCI患者的多種藥物處方,值得進一步研究。
   由于受益CYP2C19基因型制導抗血小板治療PCI后,使用CYP2C19在臨床實踐中的測試,以優化抗血小板治療PCI已經越來越普遍后。腫瘤基因檢測網的結果表明,基于已經進行的CYP2C19基因型測試的結果,存在優化氯吡格雷以外藥物的機會。在腫瘤基因檢測網的隊列中,約有50%的PCI患者在一年內出院或遇到門診時被CYP2C19代謝的PPI或抗抑郁藥的處方,約7%的患者符合循證CYP2C19的標準基因型指導的藥物干預。在開具PPI的患者中,干預措施包括增加CYP2C19UM患者的PPI劑量以防止治療失敗,以及在CYP2C19PM患者中選擇其他PPI以避免不良事件。在開處方SSRI的患者中,干預措施包括在CYP2C19UM或RM患者中選擇替代藥物以避免治療失敗,在CYP2C19PM患者中選擇劑量降低或替代藥物以避免潛在的不良事件。
   因為它已被估計,人口的約99%的帶有至少一個有風險的PGX基因型,識別被常用處方PGX可操作的藥物的患者人群是用于高效地實現多基因PGX測試。除PPI和抗抑郁藥外,PCI患者還通常開具阿片類藥物治療慢性疼痛,華法林治療血栓栓塞性疾病和辛伐他汀治療高脂血癥。腫瘤基因檢測網的模擬分析預測,在腫瘤基因檢測網的研究PCI人群中進行多基因檢測可能每100例患者產生17.5PGx指導的藥物干預,其中大約一半來自CYP2C19。除CYP2C19外的主要基因產生可操作的結果是抗抑郁藥和阿片類藥物為CYP2D6,華法林為VKORC1/CYP2C9,辛伐他汀為SLCO1B1。這些觀察結果與兩塊證明多基因檢測與最近的分析一致CYP2C19,SLCO1B1,VKORC1和CYP2C9,并用多基因檢測CYP2C19和CYP2D6比更具成本效益CYP2C19患者單獨測試接受PCI。在腫瘤基因檢測網的研究人群中為避免G6PD毒性而進行的PGx干預的預計數量-開具磺脲類藥物的患者不足;但是,大多數商用多基因PGx面板不包括針對G6PD缺乏癥的測試。綜上所述,腫瘤基因檢測網的結果表明,心臟導管實驗室是機構有效實施先發性多基因PGx測試的合乎邏輯的“門外之門”,可用于指導前瞻性研究的設計,以評估這種精密藥物的可行性和影響PCI患者的治療策略。
   腫瘤基因檢測網的研究結果表明,每六名PCI患者中就有一名符合抗血小板治療以外的PGx指導藥物干預的資格,可能低估了先發基因型的價值,因為腫瘤基因檢測網的分析僅考慮了PCI后12個月內的處方。隨著患者年齡的增長,干預措施的數量預計會隨著時間的推移而增加,并需要開具其他藥物。此外,隨著支持臨床用途擴展的證據,具有CPICC級證據的其他常用處方藥物可能會重新分類為可臨床使用的藥物。考慮到荷蘭藥理學工作組提出的具有PGx可行建議的其他藥物,也可能會增加PCI患者中以PGx指導的潛在干預措施的數量。腫瘤基因檢測網的研究結果還表明,大多數PGx指導的干預措施都可以預防潛在的治療失敗。盡管此類藥物優化干預措施的臨床影響可能不會立即產生,但長期影響可能對患者,提供者和付款人具有重大意義。
   值得注意的是,SSRIs是抑郁癥和焦慮癥的一線治療藥物,治療失敗會給患者帶來嚴重的健康后果,并增加醫療費用,這在老年人中尤其成問題。而且,抑郁癥在女性中比男性更常見,對抑郁癥的欠佳管理與不良的心血管預后相關。鑒于超過三分之一的美國人口攜帶CYP2C19或CYP2D6UM或RM表型,PGx指導的策略能夠更精確地初步選擇抗抑郁藥并給藥,為預防或減少抑郁癥不受控制的癥狀的持續時間和影響提供了巨大的潛力,尤其是在婦女,老年人和其他使用抗抑郁藥的人群較高的人群中。此外,CYP2D6基因型指導的阿片類藥物處方可改善疼痛控制,新興數據也顯示出對CYP2D6IMs和PMs有益。盡管CYP2C19基因型對PPI藥代動力學的影響已得到充分證明,但對臨床結局的臨床意義仍不清楚。已經提出基因型指導的PPI開方在治療胃食管反流疾病和幽門螺桿菌方面具有臨床益處。根除,以及預防PPI相關的不良事件,例如感染和急性腎損傷。鑒于在接受抗血小板治療的PCI患者中PPI的使用率很高,仍然需要評估CYP2C19基因型指導的PPI處方的臨床有效性的研究。
   隨著多基因PGx檢測在臨床實踐中變得越來越普遍,對多種藥物進行更全面的評估將有必要有效地利用每個患者的基因檢測結果來優化處方決策并最小化醫療費用。值得注意的是,腫瘤基因檢測網的結果表明,在PCI患者中使用非心臟藥物很普遍。盡管這代表了可以在患者的整個藥物清單中進行藥物優化的機會,但是許多PGx可行藥物被用于治療通常由心臟病專家管理的精神病和疼痛癥狀。隨著PGx檢測頻率的增加以及將遺傳變異與次優藥物結局聯系起來的新證據不斷涌現,創新的精確醫學服務將變得尤為重要。
   該研究存在一些局限性,應予以承認。由于使用了預測的高風險基因型頻率和整個人群中潛在PGx干預的基于概率的估計,而不是基于觀察到的基因型結果和藥物使用的患者水平數據,模擬分析受到了限制。但是,對于有可用CYP2C19的患者,模擬的CYP2C19分析產生的結果與觀察到的結果非常相似基因型,這增加了腫瘤基因檢測網對結果的信心。盡管計算出存在與PGx相關的不良藥物結局風險的患者的頻率,但在當前研究中尚未完成對個別患者每種藥物的治療失敗和不良反應的直接評估,這是一個局限。PGx指導的處方對不良藥物治療結果的影響將需要在后續研究中進行前瞻性研究。由于采用回顧性設計,觀察到的藥物使用頻率可能無法反映出更多的現代處方模式。盡管經過一段時間的多次接觸評估了藥物的使用,但不能排除誤分類偏倚。此外,暫時使用的藥物,例如抗生素,抗真菌藥和麻醉藥,未包括在內,因為腫瘤基因檢測網的數據抽象策略可能會低估它們的實際使用。值得注意的是,抗真菌藥伏立康唑具有可操作的處方建議,基于CYP2C19基因型結果。因此,從腫瘤基因檢測網的分析中排除這些藥物可能會低估PGx檢測對該人群的預期影響。此外,一些患者可能會在其他中心接受某些非心臟病疾病的藥物,而這些藥物可能未在EHR中記錄,從而進一步低估了可行的PGx建議的數量。最后,盡管研究人群來自一個學術性的,三級轉診中心,其人口大約為20%的非洲裔美國人,并且代表了周圍地區,但該單一中心的藥物使用頻率可能無法推廣到其他PCI人群。值得注意的是,腫瘤基因檢測網的模擬分析并未預測多基因PGx測試對亞洲人群的影響,由于CYP2C19IMs和PMs的患病率高于白種人和非裔美國人,這可能進一步低估了PGx測試的預期影響。此外,腫瘤基因檢測網沒有評估性別對可行的PGx推薦頻率的影響,這是一個重要的未來方向,因為與男性相比,女性使用抗抑郁藥的比例更高。有必要在更大,更多樣化的多中心人群中進行長期前瞻性研究,并有必要在PCI后更長的時間范圍內評估PGx測試對處方藥物的總體影響以及種族,性別和年齡等關鍵人口子集內的預期影響。此外,
   總而言之,當前研究表明,接受抗血小板治療的PCI患者通常開具具有可行PGx建議的多種藥物類別的藥物。PGx測試對在此實際患者人群中超越氯吡格雷處方的最佳藥物的預期影響表明,多基因PGx測試在已被CYP2C19基因型分型的PCI患者中可能是有益的,心臟導管實驗室可作為機構的邏輯設置有效地將多基因PGx測試實施到常規臨床實踐中。需要未來的前瞻性研究,以評估多基因PGx檢測在PCI患者中的可行性和有效性。

 
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