基因檢測
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重視基因檢測預防藥物不良反應
重視基因檢測預防藥物不良反應

  氨苯砜是一種源自砜的藥物,在1940年代首次在臨床上用作治療麻風病的抗菌劑。1981年,世界衛生組織開始推薦多藥療法結合三種藥物:氨苯砜,利福平和氯法齊明,以成功治療麻風病。迄今為止,MDT療法仍是麻風的標準治療方法。自從發現氨苯砜的抗炎特性以來,它已被用于治療多種皮膚病學和非皮膚病學的炎性疾病,例如皰疹樣皮炎,線性IgA大皰性皮膚病和兒童慢性大皰性皮膚病,結節性囊性痤瘡,系統性紅斑狼瘡的大皰性噴發。高危紅斑,白細胞碎裂等各種血管炎和瘧疾。也可作為肺孢子菌肺炎的預防劑CD4計數低于200/立方毫米人類免疫缺陷病毒患者由肺炎支原體引起。氨苯砜的不良反應可分為兩種類型:1)劑量依賴性不良反應,包括溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥;2)劑量依賴性不良反應,包括氨苯砜超敏綜合征。DHS是對氨苯砜的一種嚴重的多器官反應,包括發燒,皮疹,黃疸,淋巴結腫大,脾腫大和踏板水腫。溶血性貧血,非典型淋巴細胞增多和肝炎是其他伴隨發現。DHS會引起不可逆的器官損傷,或者如果它不早就認識和妥善管理甚至死亡。
   在這里,腫瘤基因檢測網進行了系統的審查,以確定DHS的臨床流行病學,預后和死亡率。此外,腫瘤基因檢測網還討論了測試HLA-B*13:01SNP的重要性,它可以預測發生DHS的風險。在高危人群中篩查HLA-B*13:01SNP可大大降低DHS發生率并提高氨苯砜的療效。使用在線數據庫Medline,Cochrane圖書館和中文數據庫對所有已發表的流行病學研究和對氨苯砜超敏反應的病例報告進行了系統的電子搜索。使用了以下關鍵詞:“氨苯砜,DHS,氨苯砜/藥物引起的超敏反應綜合征和氨苯砜引起的DRESS綜合征。”總共找到173條潛在相關的文章。此外,腫瘤基因檢測網使用Google搜索找到了18條相關文章。沒有施加發布語言限制。共發現191篇文章,其中大多數是病例報告,其中60篇中國病例報告了91例患者,腫瘤基因檢測網還檢索了三項流行病學研究,兩項回顧性研究和一項系統評價。Richardus和Smith提出的以下標準用于診斷DHS:1)至少存在以下兩種癥狀或體征:發燒,皮膚疹,淋巴結腫大和肝臟異常;2)在氨苯砜投與的第二周到第八周之間出現不良事件,這種不良事件在停藥后消失;3)癥狀不歸因于任何其他同時使用的藥物或麻風反應;4)癥狀不歸因于任何其他疾病。在排除不符合這四個診斷標準的文章之后,剩下的84篇文章,包括60例中國病例報告,21篇非中國文章和3項流行病學研究。這84篇文章總共包括877例患者。
   腫瘤基因檢測網基于以下信息的可用性從檢索到的文章中提取數據的策略:研究設計,患者特征,DHS的臨床和臨床前特征,治療和結果。因此,基于此數據提取策略,第一作者對檢索到的文章中包括的所有具有中國或非中國血統的主題進行了審查和評估。此外,由第二名調查員對非中國血統的隨機樣本進行了獨立審查,而由第三名調查員對占中國隨機抽取的樣本總數的15%以上的中國血統的隨機樣本進行了評估。三位審稿人之間的協議為99.5%。為了評估致命結果的風險,使用了Pearson相關性和Fisher精確檢驗來分析社會人口統計學因素與預后之間的關系。使用Windows的SPSS17.0版進行了所有分析。
   在世界其他地區,2009年10月至2015年10月,僅報告了21例病例報告,其中包括26例患者。如前所述,腫瘤基因檢測網納入了三項流行病學研究。在這些報告之間,氨苯砜使用者和發生DHS的適應癥,氨苯砜劑量和聯合用藥的總人數沒有顯著差異。在2006年至2009年間,中國首次對MDT麻風病患者進行回顧性研究的DHS發生率為1.0%。這項研究強調,在剛接受含氨苯砜的MDT方案新治療的麻風病患者中,必須更加重視DHS。第二項回顧性研究調查了2001年6月至2005年12月在臺灣大學醫院不同種族和疾病適應癥患者中的DHS。非麻風病患者中DHS的發生率為1.66%。因此,本研究得出結論,非麻風病患者的DHS病情較輕,因此這些患者的預后可能比麻風病患者更好。
   此外,涵蓋了1951年1月至2009年10月間公布的所有對氨苯砜超敏綜合征的報道病例。Lorenz的評價研究了DHS的發生頻率,臨床特征,危險因素和死亡率。納入該評價的336例患者中,DHS的患病率為1.4%,病死率為9.9%。總結了這三種流行病學研究的結果。重要的是要注意,在中國,氨苯砜僅以MDT泡罩包裝的形式提供,因此,近年來,僅對麻風患者開了處方。根據“國家麻風病記錄和報告系統”,2009年至2014年中國麻風病病例總數分別為1,597、1,324、1,144、1,206、924和823。最近5年中國麻風病患者的DHS發生率為0.63%。
   藥物超敏反應是藥物不良反應的一種,仍然是臨床實踐和制藥行業的主要問題。史蒂文斯-約翰遜綜合癥,中毒性表皮壞死溶解癥,超敏反應綜合癥和藥物引起的肝損傷是與明顯的死亡率和發病率相關的特異藥物反應的例子。這些不利影響促使一些新發布的藥物退出市場,這可能對制藥業有害。根據過去5年的報告,DHS是氨苯砜罕見但可能危及生命的不良反應,死亡率高達9.6%。目前,尚無可靠的研究來確定中國與DHS相關的發病率和死亡率。腫瘤基因檢測網首先回顧了已發表的文章,發現過去5年中中國的DHS發病率為0.63%,低于以前的報告。這種差異可能是由于缺乏DHS的診斷和缺乏這種罕見但嚴重的疾病的年輕的中國醫生之間的相關經驗的可靠標準。腫瘤基因檢測網計算的5年發病率和死亡率與先前報道的相似。
   DHS的高齡與致命結果之間沒有顯著關聯。DHS發作的頻率可能受麻風病患者的免疫狀況和遺傳標記影響。一篇綜述強調了麻風病治療的副作用與非富裕國家麻風病高發之間的聯系。確實,腫瘤基因檢測網還發現,如果懷疑DHS,富裕家庭更愿意立即中止氨苯砜治療,從而降低了致命后果的風險。值得注意的是,腫瘤基因檢測網發現皮疹的嚴重程度與致命結局有關,尤其是當皮膚損傷發生在超過30%的身體表面積時,這也支持以前發表的報告。在過去的5年中,在中國,大多數DHS患者是麻風病患者。MDT和藥物相互作用也會增加死亡人數;但是,利福平相關的藥物超敏反應很少見。另一方面,與對臺灣非麻風病患者的研究相比,腫瘤基因檢測網發現死亡率更高且預后更差。這種差異可以通過以下事實來解釋:臺灣研究中的大多數患者患有不完全DHS,該癥狀不如完全DHS嚴重。此外,臺灣擁有更先進的監控網絡系統和更先進的醫療服務。
   遇到的一個主要限制是,其中包括某些文章,尤其是中國的病例報告,缺乏報道的質量和完整性,因為并非所有DHS患者都得到了報道。另外,在CNKI和Wanfang數據庫中未引用一些小型學術期刊上的文章,這降低了DHS發病率的準確估算,因此腫瘤基因檢測網對整個患者的患病率進行了評估。同樣,對于流行病學研究,未提供單個患者的數據,這使得所有氨苯砜使用者與DHS患者之間的比較具有挑戰性。
   幾項研究強調了HLA在B型ADR中的作用。HLA,特別是HLA-B,與嚴重的藥物超敏反應有關,并且與T細胞受體一起起主要的致病作用。大量證據表明,HLA直接與藥物過敏有關。HLA分子將抗原性藥物呈遞給T細胞受體,引起CD8+細胞毒性T細胞的克隆擴增和活化。一項藥物基因組學研究發現,這些細胞毒性T淋巴細胞分泌一種異常形式的顆粒溶素,并發現自然殺傷細胞是在史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死癥等疾病中觀察到的快速和彌散性角質形成細胞死亡的原因。尚無可預測DHS風險的可靠測試報告;然而,腫瘤基因檢測網最近鑒定了一種遺傳等位基因HLA-B*13:01,該基因與麻風病患者的DHS顯著相關。HLA-B*13:01等位基因敏感地且特異性地預測了DHS,并且其缺失與降低7倍的風險相關。這項基因測試代表了一種簡單且具有成本效益的方法來確定發展DHS的風險。此外,使用單一特異性引物-聚合酶鏈反應檢測麻風病患者的HLA-B13:01風險等位基因可能有助于醫生將DHS與具有相似臨床癥狀的麻風反應區分開。
   已知HLA和ADR的關聯是表型特異性的,因此需要進一步的研究以鑒定HLA-B*13:01的表型特異性。對生物標志物的臨床篩查已大大降低了臺灣的ADR。因此,需要在中國啟動針對HLA-B*13:01的類似篩查計劃,以預防高度易感的中國患者發生DHS。HLA-B13:01與DHS的關聯再次凸顯了遺傳因素在藥物相關不良反應中的作用。需要做更多的研究來更好地表征這些標志物,并制定篩選政策,以減少由嚴重藥物反應引起的發病率和死亡率。藥物基因組學和轉化研究在臨床實踐中的廣泛應用可能會在不久的將來為個性化醫學的發展奠定基礎。進一步了解引起DHS系統性表現的機制及其與遺傳因素的關系,可能有助于該領域及其他相關領域新治療策略的發展。

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