基因檢測
基因檢測
胰腺囊腫的基因檢測
胰腺囊腫的基因檢測

  由于人口老齡化和高質量腹部成像的常規使用增加,胰腺囊性腫瘤在臨床上正在增加。PCN通常分為兩大類:粘液性囊性腫瘤和非粘液性囊性腫瘤。MCN包括導管內乳頭狀黏液性腫瘤和黏液性囊腺瘤,它們是胰腺癌的前體病變,可能是低風險的或高風險的:惡性前高異型或惡性,包括腺癌,其次是囊性的。NMCN包括漿液性囊腺瘤和炎性囊腫,多數為良性囊腫,但可能包括一些罕見病灶,被認為是囊性神經內分泌腫瘤和腺泡細胞囊腺瘤的高風險。惡性潛能的異質性,頻率增加,外科治療的高發病率和高死亡率,使得PCN的術前診斷對于管理至關重要。根據惡性腫瘤的風險,PCN的治療選擇包括手術或保守監測MCN,或者對于大多數NMCN無需進一步評估。MCN和NMCN之間的區別非常關鍵,因為MCN的誤診可能導致錯過早期治療胰腺癌的機會,而NMCN的誤診可能導致不必要的手術或監視,并伴有發病率,費用和負面影響。目前,PCNs的形態學表征和胰腺囊性液對癌胚抗原和細胞學的分析是診斷的中心。甲CEA水平≥192毫微克為MCN的最準確的診斷測試和細胞學是高度特異性的惡性腫瘤,但具有與外科病理學作為金標準的大型研究結果不理想。事實上病變的顯著一部分殘留發生在三分之一的患者不確定和不正確的術前診斷,使得新的可靠的診斷工具迫切需要的。
   在過去十年中眾多的研究表明,通過EUS-FNA獲得抽吸的遺傳分析提供的PCN比CEA和細胞學的更好的表征。下一代測序是檢測基因突變的非常靈敏的技術,即使在DNA含量有限的樣品中,也可以快速檢測預定義的癌癥基因組中的突變。NGS需要存儲,基礎架構,數據處理和專家人員。而且為了具有成本效益,需要處理大量樣品,使其僅適用于大型中央實驗室。這些原因使得NGS在臨床實踐中的實施仍然是一個爭論的問題。在PCN類臨床需要更好的診斷測試,最近導致透針微型活檢裝置的開發利用EUS-FNA過程。Moray微型鉗活檢裝置是一次性的,可以通過已經常規使用的19號EUS-FNA標準針頭。它允許從囊腫壁,壁結節中取樣組織,并獲得對上皮結構和上皮下基質的組織學評估。添加到較高的技術成功和卓越的安全性中,新裝置已經表明,以改善特定囊腫亞型的診斷準確性。MFB的另一個主要優點是可以同時進行組織采樣和PCF采集,僅需按照標準定義進行額外的組織學分析,就已經在臨床上進行常規分析。該系統評價和薈萃分析的目的是評估術前設置中分子分析和MFB的診斷性能,并找到PCN中最可靠的附加診斷技術。
   此系統評價和薈萃分析是根據診斷測試準確性研究的系統評價和薈萃分析的首選報告項目,PRISMA-DTA聲明,并且該協議已在PROSPERO注冊。對過去8年且僅限于人類研究的數據庫進行全面搜索,包括Medline,Scopus和WebofScience。沒有語言限制。在兩個獨立的搜索中使用以下搜索詞:“胰腺”,“囊腫”,“分子”,“分析”;和“微型”,“鑷子”,“微型鑷子”,“活檢”。進行相關文章的搜索,增加其他研究。刪除了重復的文章,評論,包括其他類型腫瘤的試驗,以及使用不符合所定義納入標準的分子標記物的試驗。手工搜索所有選定研究的參考文獻以查找其他文章。納入標準:如果已發表的研究進行分析,則納入薈萃分析:有癥狀或偶發性胰腺囊腫的患者,明確的手術病理學診斷;用高敏感性技術進行的基因突變,例如術前通過EUS-FNA獲得的PCF中的NGS;至少四個遺傳突變,包括KRAS,GNAS,VHL和至少另一個代表侵襲性腫瘤的遺傳突變;由EUS-FNA與MFB評估的PCN進行診斷;具有可用數據的手術病理標本。排除標準:對MA的研究少于先前定義的四個基因突變;涉及實體胰腺病變的研究;使用EUS-FNA未獲得的PCF進行研究;評論,病例報告,少于五個患者的病例系列,致編輯的信,探索性研究以及僅以摘要形式發表的論文;以細胞學和臨床監測作為診斷標準。兩位作者獨立判斷研究的資格和分歧通過共識得以解決。組織學標準:將納入研究的PCN分為三個主要組:高危囊腫低危粘液性囊腫;和良性囊腫,包括保留囊腫,淋巴上皮囊腫,表皮樣囊腫,鱗狀囊腫。調查中的測試:指標測試為PCFMA。PCN的MFB,包括囊腫壁,隔膜和結節。cNET或ACC的診斷不能保證進行惡性診斷,但建議適合手術的患者進行手術。由于建議對惡性和粘液性高危囊腫采用相同的治療方法,出于本研究的分析目的,將這些診斷中的每一項歸為高危囊腫。
   選擇研究后,兩名作者從每個研究中提取數據并將其注冊到標準化工作表中。第三作者討論并審查分歧。檢索到的數據為:第一作者,發表年份,研究時間和設計,診斷參考,樣本量,技術成功率,不良事件,診斷結果,手術隊列,囊腫大小,囊腫位置,特定的囊腫類型,MA和MFB診斷出的與手術病理標本相比診斷為高危囊腫的數目,粘液低危和良性囊腫。在MFB研究中,技術成功被定義為穿刺囊腫和進行活檢的能力。診斷合格率定義為研究中的患者人數與能夠獲得組織病理學診斷的足夠材料的患者之間的比率。在MA組中,診斷產率定義為研究中患者人數與可用于PCF中進行分子分析的DNA患者人數之比。這項研究的主要結果是獲得用于診斷PCN的MA和MFB準確性的數據,包括高危囊腫,粘液性低危囊腫和良性囊腫。次要結果是基因檢測和MFB的診斷率以及為每個研究檢測正確鑒定出的囊腫數量。兩位作者使用改良的QUADAS-2工具評估納入的基礎研究的方法學質量。該PRISMA-DTA聲明建議用于報告本系統評價。參考標準是手術病理標本,可將PCN分為三類明確的診斷組:高危囊腫,粘液性低危囊腫和良性囊腫。這樣就得出兩三分之二的表,其中三個參照組中的每個組都有正確和不正確的測試結果,對于所分析的每個測試,MFB均獲得了MA和組織學信息。為了計算測試的準確性并反映出可用于臨床實踐和指導管理的類別,考慮“相關”囊腫的三個定義,其中包括:高危囊腫–證實為惡性帶有HGA,cNET,ACC的囊腫,IPMN和MCN;非高危囊腫–除已證實為高危的囊腫外所有囊腫。低粘液性囊腫–經證實的粘液性低囊腫;高風險囊腫–除證明為粘液性低風險或良性的囊腫之外的所有囊腫。非良性囊腫除證實為良性的囊腫以外的所有囊腫;良性囊腫–經證實的良性囊腫。評估使用“相關囊腫”的三種定義區分“相關”和“非相關”囊腫的測試能力,并比較了兩種測試的準確性。
   最后使用卡方和Cochran-Q在內的統計檢驗來評估研究之間的差異是否僅偶然地大于預期。低P值表明存在異質性。除了統計希金斯的,已經提出的作為度量來量化異質性的量。I2的規模具有0到100%的范圍,分別將25%,50%和75%的值分別視為低,中和高的異質性。這項工作的另一個目標是,在進行組織病理學診斷時,為每個測試獲得正確識別的囊腫率和診斷率。我們使用綜合Meta分析軟件評估測試的診斷產率,并使用Meta-DiSc來獲得每個測試的準確性。搜索揭示MFB的16個研究標題和摘要以及MA的264個標題。本研究中所包括文章的選擇過程。經過所有步驟,認為八項研究適合定性研究,七項適合定量分析。排除后復查20的完整文章,因為他們是系列案例2例患者,探索或試驗性研究,沒有突變狀態信息可用,在手術過程中獲得胰腺囊性流體,用外科病理診斷囊腫的不足或不存在的數據,和突變只的KRAS和GNAS。在符合納入標準的八項研究中,設計為回顧性研究,六項為前瞻性研究,兩項為前瞻性研究,均于2015年至2018年發表。這八項研究共包括1206例患者,其中203例接受手術切除,手術病理標本可作為參考標準并包括在分析中。我們排除所有具有細胞學和臨床隨訪數據的患者,但沒有手術病理標本的患者。
   兩位作者使用改良的QUADAS-2工具評估所包括的基礎研究的方法學質量,該工具評估四個領域的系統評價診斷準確性研究的文章的質量,包括患者選擇,指標測試,參考標準以及流程和時間安排,以應對偏倚風險和適用性問題。并使用模板進行草繪。評價中包括的研究均顯示出“低風險”分類,因為指標測試和參考標準是可靠的,并且在所有研究中均已提及。但是,在患者選擇以及流量和時間方面證明了選擇偏倚的“高風險”,因為除一項研究外,所有研究中僅評估了一部分患者在分析中。實際上,大多數患者在所有研究中均被排除在外,因為不符合要求手術病理作為診斷參考的納入標準。患者選擇的適用性問題也很重要,因為接受手術治療的PCN的亞組通常比PCN更具惡性,這次審查也將其作為目標。由于這種偏見,可能會高估測試的敏感性,這是因為要進行外科手術的PCN頻譜范圍更廣,以及由于診斷高危囊腫而使用的陽性預測值PCNs手術隊列中惡性囊腫的患病率增加。定義“相關囊腫”的三個標準導致所研究的特異性和敏感性范圍有所不同。對于與良性囊腫相比需要進行干預的高和低危粘液性囊腫亞組的診斷,合并敏感性為0.75,合并特異性為0.72。與需要保守治療的其他囊腫相比,在需要手術的高危囊腫亞組中,敏感性為0.57,特異性為0.88。與高危相比,低危粘液性囊腫亞組的合并敏感性為0.89,合并特異性為0.88。
   MA的sROC曲線,在垂直標度上映射的單個文章的靈敏度,在水平標度上標記的特異性,并標記敏感性點以及摘要ROC曲線以及摘要點的置信區域。sROC曲線下的面積在非良性囊腫中為0.7706,在高危囊腫中為0.9248,在粘液性低危囊腫中為0.9555。研究的結果在非良性囊腫中有較大的差異,如寬置信區間所示。通過考慮按特定類型分類的囊腫,MA正確地確定了73.1%的囊腫。
   微型鉗活檢:薈萃分析中包括四篇文章,以探討使用MFB獲得的組織學診斷準確性。從0到1的不同特異性,這可能是由于某些研究中具有目標疾病的患者人數很少。對于這三個亞組中的每一個,在敏感性和特異性,因此使用固定效果模型。第一亞組中,合并敏感性為0.73,合并特異性為0.88。在第二個亞組中,敏感性為0.81,特異性為0.77,在最后一個亞組中,合并敏感性為0.64,合并特異性為0.81。將結果繪制為對稱的sROC曲線。sROC曲線下的面積在第一個子組中為0.7640,在第二個子組中為0.8154,在最后一個子組中為0.7509。通過匯總調查使用MFB進行組織病理學診斷的四項研究的數據,我們獲得73.1%。通過考慮結果“特異性囊腫類型”診斷,MFB正確地鑒定出70.7%的囊腫。在這項薈萃分析中,分析兩種不同但有希望的診斷PCN的測試分子分析和微鉗活檢。這是該性質的第一項研究,它包括1206例PCN患者,其中1058例接受MA和148MFB。所有患者均在術前PCF中進行了指標測試,僅使用NGS進行MA手術,使用Moray微型鉗活檢裝置進行MFB手術。我們分析203例囊腫,其中178例用MA評估,25例用MFB評估,所有均用于手術,并以手術病理學標本作為診斷的參考標準。但不限于同時評估這兩種測試,因為僅其中一項研究已發表。
   該研究包括48例患者,但有10個手術病理標本,顯示MA和MFB在低危和高危囊腫診斷中的結果相同,對MFB的特異性囊腫類型診斷較高。分析中包括的七項研究的數據,盡管患者數量有限,尤其是對于MFB,但在診斷PCN包括高風險和低風險病變方面,MA比MFB更準確。MA具有較高的準確性,可將高危囊腫與其他PCN區別開來,將低危囊腫與高危腫瘤性囊腫區別開來。與MFB相比,MA表現被認為是優良的,高風險和低風險的腫瘤病變的AUC分別為0.92和0.96,而MFB表現良好或良好,而MAB的AUC分別為0.81和0.75相同的病變。MA的特異性良好,但對高危囊腫的敏感性較低。這可能是由于技術問題,惡性PCN中相關基因突變的低發生率或當前NGS專家組中未包括的突變而引起的。當將低風險囊腫與高風險囊腫進行比較時,MA的敏感性和特異性很高,這反映了胰腺癌發生的遺傳學性質,其累積突變是良性至惡性囊腫。為了將良性囊腫與低危囊腫和高危囊腫區分開,根據AUC值分別為0.77和0.76,MA和MFB的性能相同且相當。在這項薈萃分析中,MA在良性囊腫診斷中的優越性可能是由于手術系列中固有的技術問題良性囊腫的代表性不足。實際上,“無遺傳突變”被認為是大多數良性罕見囊腫的假陰性結果,但其中一些病變,沒有診斷性遺傳突變。相反,最常見的良性囊腫SCA具有VHL突變,僅存在于這些良性病變中并允許丟棄惡性病變。在MA研究中,由于缺乏特征性突變,稀有的良性囊腫的三分之一歸為假陰性結果。當前的遺傳學專家小組不適合進行MA診斷的PCN的另一個例子是cNET,這也降低MA診斷高危囊腫的準確性。MA和MFB的敏感性相同,但后者具有更高的特異性。用MFB進行有限的組織采樣可以解釋具有魯棒特異性的敏感性降低。由于MA依賴于PCF懸浮液中裸露的DNA,因此預計不會出現采樣錯誤,這可能解釋了其與MFB相比在腫瘤性囊腫中的更高準確性。關于次要結局,即使存在MFB固有的組織取樣的局限性,該薈萃分析顯示,在正確鑒定出的囊腫與MA和MFB相同的情況下,MFB的診斷率優于MA。實際上,MA的診斷結果的定義是“基因突變的檢測”,由于存在一些罕見類型的良性囊腫,其診斷值可能錯誤地低兩項研究囊腫,其具有無特征的診斷遺傳突變。
   在臨床實踐中,根據囊腫類型,需要根據患者癥狀,囊腫影像學特征,CEA和PCF的細胞學進行診斷或決定治療或監測。PCF分析和細胞學選擇具有HGA或早期胰腺癌且需要手術治療的囊腫,由于細胞數量少且PCF量有限,因此準確性不佳。必須進行其他診斷測試以改善囊腫的分類并改善臨床決策。DNA標記物需要有限量的PCF的,增加診斷率,但技術復雜性和成本較高。實際上在常規臨床實踐中,PCN診斷的一個主要陷阱是所獲得的PCF數量有限,不包括常規的術前檢測。由于DNA分析需要較少量的PCF,因此在這些情況下它可能成為替代測試。在這項薈萃分析中無法評估分子分析的這一主要優勢,因為在大多數分析研究中,胰腺囊腫中獲得的囊性液體體積不可用。隨著MA的不斷發展,仍然存在關于其準確性,它如何影響患者管理以及應以何種順序進行分析以更好地支持臨床決策的問題。與單獨使用DNA檢測相結合,結合臨床特征可以提高PCN診斷。隨著生物標志物的最新發展,分子遺傳學可能會被證明對PCN的管理有用。在先前的薈萃分析中,PCN的術前細胞學檢查對診斷的敏感性較低,認可其他測試以改善診斷。EUS-FNA與CEA的診斷準確性的另一項分析和區分黏液性囊腫的細胞學分析已證明可確診,但在排除診斷方面表現不佳。已分析KRAS作為個體篩查測試的作用,其準確性較差,并且結合了細胞學方法可帶來更多好處。最近發表的薈萃分析支持KRAS,GNAS和RNF43突變作為IPMN的診斷標記。使用不同的突變檢測方法,不同的腫瘤材料和臨床病理數據作為診斷參考標準,這可能限制其僅通過PCF進行突變分析在PCN評估中的臨床應用。在這種情況下,PCN分層需要新的標記,并且在分析中,MA和MFB都具有可接受的診斷準確性。MA的兩個最大的研究表明診斷精度更高,這突出的PCF收集,存儲和實驗室分析技術方面與這種技術提高了精度的作用。另一方面,MFB可提供組織片段用于常規組織學評估,而無需進行標準分析以外的其他PCF。盡管需要使用19口徑的EUS-FNA針,但即使在位于胰頭的囊腫中,通過針頭顯微鉗活檢的技術可行性也顯示出優異的技術性能。MFB的另一個潛在優勢是可以診斷IPMN的組織學亞型,可以潛在地用于風險分層,但仍需要進一步的驗證。
   我們采用嚴格的排除標準,所有分析過的患者均以手術病理標本作為診斷的參考標準,因為組織病理學是診斷腫瘤的金標準。這項分析的另一個主要優勢是,兩組的病變均相同。重要的優勢為評估的測試提供了更為現實的準確性估計。在既往包括手術病理和臨床隨訪在內的細胞學研究中,合并敏感性比單純手術病理學研究高12%。作為診斷黏液性囊腫的參考標準,其測試準確性被高估了。最后,合并結果的異質性較低。系統評價的質量取決于所包括研究的質量,并且對患者選擇的偏倚和適用風險的質量評估很高。由于敏感性和特異性對研究設計敏感,并受疾病譜,樣品收集和處理的影響,因此可能存在偏差的風險,盡管正確但結果的解釋可能不準確。而且,在一項主要研究中,報告不完整,沒有關于特定囊腫類型,粘液性或惡性囊腫診斷的單獨信息,并且該研究被排除在定量分析之外。盡管一項研究被排除在薈萃分析之外,但與四項研究的MFB組相比,三項研究的MA包括更多的患者,但患者較少隊列。這可以代表所研究的兩種測試的手術選擇偏倚。此外,MFB研究都是回顧性的,樣本量很小,對于大多數良性和惡性前囊腫以及經內鏡醫師酌情選擇的非連續患者,均未進行病理診斷,這可能導致偏倚。另一個限制是索引測試和參考標準之間的時間,因為最終診斷可能是在與測試不同的時間間隔進行的。如果指標測試和參考標準之間的時間過長,則在評估參考標準之前,患者的真實疾病狀況可能已經改變。另外,每項研究的惡性囊腫數量不同,尤其是在MA組中,可能導致敏感性和特異性的部分異質性。最后,由于MA不會增加標準EUS-FNA的風險,因此我們未進行MFB的安全性分析,但是所分析的四項研究僅描述罕見的非嚴重不良事件。
   隨著對無癥狀PCN的診斷越來越多,其中大多數具有惡性潛能,人們越來越需要找到準確且負擔得起的診斷方法。胰腺囊腫患者管理的目標是在惡性腫瘤進展之前檢測并切除囊腫,同時避免在良性囊腫中進行不必要的后續手術以及低危PCN中進行手術。惡性腫瘤的生物標志物很有希望,但臨床醫生應意識到其當前的診斷性能局限性和已發現的病變類型。除了巨大的成本,在繁忙的綜合醫院中保存材料以用于將來的分子分析的后勤困難以及測試的技術復雜性之外,MA的普遍使用在臨床實踐中似乎很困難。另一方面,如果MFB在較大的研究中證明是安全的并且可以進行組織采集并提供正確診斷PCN所需的組織學標準,則可以立即在臨床中實施,因為內窺鏡檢查是標準的,并且組織學是已經在診所廣泛使用。MFB對于不需要手術和監視的良性病變尤其有用。為了使MA將來在常規臨床護理中變得重要,必須確認其在早期癌癥診斷中的作用及其在需要定期監測的PCN中的預后價值。同樣成功地大規模實施,還需要發展為一種通用的,高度準確的一線測試,對囊腫的診斷,預后和患者管理產生臨床影響。在PCF和外周血中的MA,用于同時分析多個生物標志物的標準分析,允許對這些病變進行無創診斷和危險分層將會很有價值。目前,僅當CEA和PCF細胞學無法診斷時,才建議將MA和MFB作為補充或作為二線試驗。對于這兩個測試,仍然缺少大型的多中心驗證研究。我們的研究證實MA和MFB的診斷價值,對于低危和高危粘液性囊腫,MA的診斷準確性均高于MFB。在這種情況下,遺傳分析不應被MFB取代。臨床醫生應意識到MA在診斷惡性和高危囊腫中的更高準確性。

 
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