基因檢測
基因檢測
基因檢測可預防嚴重的藥物性皮疹
基因檢測可預防嚴重的藥物性皮疹

  腫瘤基因檢測網搜索所有相關研究,因此可以對其進行分析以回答這個問題,但僅發現了一項研究。不同類型的藥物可能會導致不良反應,包括皮疹。這些反應通常是輕度皮疹。但這種藥物很少會引起皮膚脫離,發燒和內臟受累,這可能危及生命。嚴重的病例可能需要在專門的燒傷科住院治療。尚不完全了解這些反應如何發生以及哪些人發生反應的風險增加,但是已知遺傳因素可能起作用。已經進行關于使用簡單基因測試來預測這些反應從而預防它們的研究。腫瘤基因檢測網發現只有一項相關研究。它包括1956名成年參與者,其中74%是男性,他們的HIV1型檢測呈陽性,并且有資格開始高度活躍的抗逆轉錄病毒療法,包括一種稱為abacavir的藥物。研究參與者的年齡在18至77歲之間;平均年齡為42歲。參與者來自世界19個國家與地區的265個醫療中心。這項研究調查以下情況是否可以降低嚴重的皮膚對阿巴卡韋的反應率:開具阿巴卡韋之前對遺傳標志物HLA-B進行基因檢測與對HLA-B*57不進行前瞻性基因測試:已知01是對HIV抗逆轉錄病毒藥物阿巴卡韋產生嚴重皮膚反應的關鍵。基因型測試呈陽性的參與者未接受阿巴卡韋治療;相反,他們接受不同的抗逆轉錄病毒療法。研究持續六個月,每個參與者被觀察了六個星期。生產阿巴卡韋的公司葛蘭素史克為這項研究提供資金。對照組參與者接受阿巴卡韋作為護理標準后,進行HLA-B*5701藥物遺傳學測試。
   腫瘤基因檢測網的一項納入研究并未報告所有參與者的數據,并且在進入研究時,基線以及第一,第二和第六周進行超敏反應的臨床評估,未使用預先定義的標準。可能是偏見的重要來源,因此,證據質量被判斷為中等。現有數據顯示,前瞻性HLA-B*57:01篩查可能會降低對阿巴卡韋的超敏反應的發生率綜合征和史蒂文斯-約翰遜綜合征或中毒性表皮的次要結局壞死癥。根據結果,希望在沒有進行前瞻性藥物遺傳學篩查的1000人中,有78人會出現包括SJS/TEN在內的超敏反應,進行過前瞻性藥物遺傳學篩查以檢測HLA-B*57:01的人數為22至52。此外,腫瘤基因檢測網希望在沒有進行前瞻性藥物遺傳學篩查的1000人中,有27人會發生包括SJS/TEN的超敏反應,而接受過前瞻性藥物遺傳學篩查HLA的參與者為零。‐B*57:01臨床診斷后6到10周,對皮膚進行的斑貼試驗可提供免疫學確認。該研究未衡量該評價的其他結果。證據是截至2018年7月的證據。納入的研究被評為中等質量。患者退出研究,未納入分析范圍,診斷HSS反應的研究者未使用超敏反應的預定臨床標準。這些問題使腫瘤基因檢測網降低證據的確定性。
   腫瘤基因檢測網僅確定一項隨機對照試驗,該試驗評估前瞻性藥物遺傳學篩查對減少與藥物相關的皮膚反應的作用。該試驗未報告腫瘤基因檢測網的主要結局,包括長期評估,并且結局僅測量了長達六周的時間。根據試驗結果,有中等質量的證據表明,在阿巴卡韋治療之前進行前瞻性HLA-B*57:01篩查可能會降低臨床診斷或免疫學證實的超敏反應的發生率與未進行前瞻性HLA-B*57:01篩查的藥物相比。但是,由于證據僅限于與一種藥物有關的一種基因的測試,因此腫瘤基因檢測網無法得出廣泛的結論。無法預測這種預處理測試的原理是否可以應用于不同的藥物和不同種類的藥物。缺乏用于評估前瞻性藥物遺傳學篩查以減少不良藥物反應的RCT。嚴重的藥物不良反應很少見,盡管RCT是研究干預效果的金標準,但它們并不是研究罕見的不良結局的最佳設計,尤其是在結局需要較長時間的情況下嚴重的皮膚不良藥物反應后遺癥。因此,需要一種新的方法來應對預防性遺傳干預措施的影響。進一步的研究應探索基因測試,不同藥物和藥物類別中的種族變異性;研究應報告藥物敏性幸存者的發生率和長期后遺癥。核心結局指標將是有用的,并且指標應包括用于診斷超敏反應的已批準預定義臨床標準。接受遺傳風險評估的參與者可能會有很高的焦慮感,因此應該在相似的試驗中進行評估。
   藥物可能會導致皮疹,其嚴重程度和發生率各不相同。由藥物引起的皮膚反應很常見,通常被稱為“藥物引起的皮膚損傷”。它們可以表現出一系列臨床表現,從輕度斑丘疹性皮疹到威脅生命的皮疹,如史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死癥。最嚴重的超敏反應形式非常少見,但它們可能導致高達30%的死亡率。不太嚴重的超敏反應形式仍然很麻煩,可能會阻止人們服用本來有效的藥物。遲發型超敏反應是T細胞介導的:通常在暴露于罪魁禍首藥物后24至48小時,最多6周發生。藥物引起的反應的發病機理涉及的機制仍知之甚少。然而,涉及免疫遺傳和非免疫因素。最近的證據表明,可以在先前對罪魁禍首藥物產生不良藥物反應的個體中鑒定出藥物特異性T細胞。迄今為止,據報道與人類白細胞抗原的遺傳變異有最強的藥物性皮膚損傷相關性。HLA是參與向免疫系統呈遞抗原的細胞表面蛋白。它們由人類基因組中的大多數多態基因編碼。但不同的遺傳標記與不同人群的超敏反應相關,并且效應大小在不同種族之間也不同。同樣,有證據表明,無論潛在的病因是什么,某些遺傳因素都可能誘發藥物性皮膚損傷。此外,不同嚴重程度的表型可能共享相同的誘發因素。超敏反應之間的相關報道,其中包括皮膚損傷和HLA基因的遺傳變異。盡管有一些強有力的證據證明預處理基因分型的好處,但標準的臨床實踐并未包括對大多數藥物進行的基因檢測。基因測試存在潛在的倫理問題,例如對家庭成員的影響,意外發現以及數據的存儲和訪問。
   最近的兩項臨床試驗表明,預處理基因測試可以減少由抗艾滋病藥物阿巴卡韋和抗癲癇藥物卡馬西平引起的嚴重超敏反應的可能性。對特定藥物治療有臨床需求的患者可以根據基因測試進行分層。對危險標志物呈陽性的人沒有開出罪魁禍首,而那些呈陰性的人則可以安全地服用感興趣的藥物。通過這種方式,與不進行基因檢測但根據傳統臨床和生化方法決定藥物選擇的隨機分組患者相比,在基因分型組中可能會降低嚴重藥物皮膚反應的發生率參數。影響皮膚的藥物不良反應很普遍。它們可能具有很高的發病率和死亡率,并且是全世界醫療保健系統的負擔。如果能夠使用簡單的基因測試來預測這些反應,則可以通過以下方法之一來預防它們:通過開出替代療法;通過通知患者和醫療保健提供者,以便在患者風險增加的情況下可以對其進行更密切的監視;通過通知藥物開發商,以改善藥物設計和未來藥物開發。腫瘤基因檢測網旨在評估當前的研究證據,以確定前瞻性藥物遺傳學篩查在減少與藥物相關的皮膚反應方面是否有效。計劃的審查方法已作為方案出版。評估前瞻性藥物遺傳學篩選對減少患者人群中與藥物相關的皮膚反應的影響。腫瘤基因檢測網僅包括隨機對照試驗。腫瘤基因檢測網納入被處方開具已知會導致皮膚遲發性超敏反應的處方藥的參與者。接受任何年齡,性別和種族的任何環境的參與者。處方藥包括但不限于:抗癲癇藥,抗逆轉錄病毒藥,抗痛風藥和抗生素,例如β-內酰胺類和磺胺類藥物。腫瘤基因檢測網本應包括僅描述相關參與者子集的研究。評價中將記錄只包括部分針對感興趣人群的研究的決策,并且將進行敏感性分析,以評估決策對評價結果的影響。考慮使用所有可用的技術來確定與超敏反應相關的任何遺傳變異的遺傳測試,以確定個體基因型,并與不包括遺傳測試的標準臨床實踐進行比較。干預是隨機分配的基因測試。如果測試結果為陽性,則避免使用會引起超敏反應的藥物。納入旨在基于可能的不良皮膚反應進行基因分型的研究。排除以前曾服用過研究藥物的任何參與者。
   核心結局指標基于描述藥物誘發的皮膚反應的臨床分類的幾篇論文,包括題為“免疫介導的藥物誘發的皮膚損傷的表型標準化”的論文,以及RegiSCAR的論文的EVEREcutaneous甲dversereactions的聯盟。腫瘤基因檢測網評估臨床定義的超敏反應,免疫學上證實的超敏反應以及長期后遺癥。臨床相關結果的完整列表,以及主要和次要結果之間的區別。嚴重的藥物性皮疹的發生率的皮疹。發作后長達12個月的長期后遺癥。接觸藥物三個月內因藥物引起的皮膚反應住院。SJS/TEN。AGEP。HSS。死亡。HSS的其他術語包括:藥物引起的超敏反應綜合征,具有嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應,藥物引起的遲發性多器官超敏反應綜合征和超敏反應。
   截至2018年7月9日,Cochrane皮膚信息專家使用了基于腫瘤基因檢測網已發布方案中MEDLINE戰略草案的策略對以下數據庫進行了搜索。沒有單獨搜索目標干預措施的不利影響。從腫瘤基因檢測網確定的納入研究中檢查基因分型的不利影響數據,但腫瘤基因檢測網沒有發現基因分型的不利影響的證據。在評價中包括“調查結果摘要”表,該表總結主要和次要結果,以便進行基因檢測與不進行基因檢測的比較。兩名評論作者獨立評估通過搜索確定的出版物的所有標題和摘要,以評估其資格。然后評估所有在此初始階段符合條件的論文的全文是否包括在內。閱讀全文后發現無關的出版物被排除在外,并準備“被排除研究的特征”表以找出被排除的原因。通過討論達成最終納入試驗的共識。獨立地從所包括的研究中提取數據,并通過與第三作者的討論解決分歧。將有關研究特征和方法的信息收集到標準化數據提取。在每個試驗中獨立評估偏倚的風險。腫瘤基因檢測網使用Cochrane工具評估偏倚風險,該工具基于七個領域:隨機序列生成;分配隱藏;參與者和人員失明;結果評估盲目;結果數據不完整;選擇性結果報告和其他偏見風險。該工具允許將每個域的偏倚風險評估為“低”,“高”或“不清楚”。如有分歧,應征詢另一位評論作者的意見。腫瘤基因檢測網計劃根據Cochrane系統干預評論手冊使用統計方法。腫瘤基因檢測網計劃為連續數據計算具有95%置信區間的均值差,或實際上具有95%CI的標準化均值差,其中所有研究均使用不同但相似的量表來報告結果。對于二分數據,計算出CI為95%的風險比。
   沒有任何分析問題。如果在本次審查的更新中出現此類問題,計劃采取適當的分析方法,以避免由于對參與者的重復觀察,多次治療或重復發生的事件而導致的分析錯誤。在以后的更新中,如果包括聚類隨機試驗,腫瘤基因檢測網將考慮招聘偏見,聚類的基線可比性和聚類數量等問題,并確保使用適當的統計方法并考慮權重等。可能的不同類型的丟失數據。腫瘤基因檢測網計劃通過評估出版偏倚來處理缺失的研究,并通過評估選擇性報告來應對缺失的結果。但這并不適用,因為評價中僅納入一項研究。未報告腫瘤基因檢測網的任何一項主要結局,而是報告超敏反應的一項結局,其中包括次要結局HSS和SJS/TEN。因此,為了處理丟失的數據,以獲取有關審查結果的其他數據。腫瘤基因檢測網沒有收到回應,因此不知道結果是否可以衡量,因此無法將這些數據納入腫瘤基因檢測網的評價。如果有可能進行薈萃分析,計劃使用I2統計量評估異質性的程度。將使用以下閾值來解釋I2統計量:0%到40%=可能不重要;30%至60%=中等異質性;50%至90%=可能表示實質性異質性和75%至100%=相當大的異質性。由于只有一項納入研究,因此無需評估異質性。如果將來在更新此評論期間可以進行符合條件的研究,腫瘤基因檢測網將進行薈萃分析,報告I2統計信息,并一起解釋這兩個數據。計劃通過使用漏斗圖,Begg檢驗和Egger檢驗來評估出版偏倚。僅當薈萃分析中至少可以包含10個研究時才進行漏斗圖不對稱性測試。由于只有一項納入研究,因此檢驗的功效太低,無法區分機會與真實的不對稱性。因此,未對此進行評估。
   如果有足夠的研究并且沒有顯著的臨床異質性,計劃在薈萃分析中合成結果,并根據干預類型進行分層。假設是隨機效應模型。如果事件很少發生,則采用隨機效應方法可能不合適。按照Cochrane系統干預評論手冊中的建議采取適當的薈萃分析方法,因為許多分析方法都不理想,在這種情況下,由于結果有偏見,置信區間太寬或功效太低,事件很少發生。方法的選擇應以對照組風險,可能的治療效果大小以及在組成研究中考慮到治療和對照組參與者的數量平衡為指導。如果對照組有所不同,腫瘤基因檢測網計劃使用ReviewManager5軟件進行單獨分析。計劃使用I2統計量評估異質性,如果發生實質性異質性,通過亞組分析來探究原因。考慮以下內容:參與者因素;和試驗設計問題。由于腫瘤基因檢測網僅納入一項研究,因此無法評估異質性,因此亞組分析不相關。通過刪除因偏倚風險而確定的方法學質量低的試驗,來評估分析結果的穩健性。由于腫瘤基因檢測網僅納入一項研究,因此無法進行薈萃分析或敏感性分析。
   對這五個數據庫的搜索檢索1790條記錄。對納入研究和相關評價的試驗登記冊和書目的檢查未發現任何進一步的相關研究。刪除重復項后,總共有1786條記錄。腫瘤基因檢測網根據標題和摘要排除1774條記錄。獲得其余12條記錄的全文。排除九項研究。一項研究正在等待分類。沒有發現任何正在進行的研究。納入了一項研究,該研究在兩篇論文中進行報道。只有一項研究符合腫瘤基因檢測網的納入標準。摘要信息可在納入研究的特征中找到。這項研究是一項隨機,前瞻性,雙盲,多中心對照試驗,納入來自19個國家的265個中心的1956名參與者。參與者感染了1型HIV,并且以前沒有接觸過抗逆轉錄病毒藥物阿巴卡韋。研究人群包括年齡在18至77歲之間的白人為主的男性和女性。最初的目標樣本量為1578名參與者。這項研究得到葛蘭素史克的支持。參與者被隨機分配接受人白細胞抗原I類基因HLA-B*57:01的前瞻性藥物遺傳學篩查,或接受未經基因檢測的標準護理方法。在前瞻性篩查組中,HLA-B*57:01陽性參與者被排除在阿巴卡韋治療之外,以防止皮疹。接受不包含阿巴卡韋的主動抗逆轉錄病毒療法的聯合治療。對照組所有患者均接受包括阿巴卡韋在內的積極抗逆轉錄病毒療法的聯合治療,而未進行前瞻性HLA-B*57:01篩查。這些參與者進行了回顧性HLA-B*57:01藥物遺傳學測試。該研究包括從2006年4月至2006年9月的為期六個月的試用期內進行的六周觀察期。該研究報告的主要結果是調查與對照組相比,基因分型組對阿巴卡韋的臨床診斷過敏反應是否減少,并探討經免疫學證實的超敏反應的發生率第一,第二和第六周進行超敏性評估。該試驗未報告該評價的主要結果。就評價的次要結果而言,已報道HSS和SJS/TEN,但僅作為“超敏反應”下的綜合結果。
   在全文審查后,腫瘤基因檢測網排除9項研究。排除的原因如下:未進行隨機分組,或未根據基因型進行隨機分組和腫瘤基因檢測網計劃調查的主要和次要結局未進行衡量中列出排除的全部原因。根據計算機生成的集中式時間表,將研究中的所有1956名參與者進行充分的隨機分組。因此,分配給治療組和對照組表明選擇偏倚的風險較低。分配隱藏的方法代表了較低的偏見風險,因為它是由中央研究管理小組執行的,無需事先進行干預分配。該序列以四個塊大小實現。根據種族進行分層,以確保兩個審判部門之間的種族亞群保持良好的平衡,因為結局的風險因種族而異。處理充分,研究者,參與者和研究管理團隊仍不知道參與者分配給治療組或對照組的情況。因此,認為該研究具有較低的績效偏差風險。在檢測偏倚方面,評估人員不了解基因檢測結果,研究人員使用帶插圖的指南和信息視頻進行了培訓。但是,超敏反應是由主要研究人員在募集地點診斷的,沒有使用預定的臨床標準,因此存在檢測偏倚的風險。使用阿巴卡韋治療但因各種詳細原因而沒有完整隨訪數據的參與者被排除在主要分析之外;因此,分析有損耗的風險。但通過對接受阿巴卡韋的全部意向性治療人群的數據進行的幾次敏感性分析,解決了因無法評估參與者而導致的潛在偏見。排除的百分比與超敏反應有關。敏感性分析的結果與初步分析的結果一致。
   腫瘤基因檢測網認為該研究報告偏倚的風險較低,因為已報告該方案的兩個既定結果。由于只有一項納入研究,因此無法評估研究之間的選擇性報告。研究中沒有其他潛在的偏見來源。該研究沒有報告任何主要結局。該研究確實報告“超敏反應”,包括但不限于次要結局HSS和SJS/TEN。該研究表明前瞻性HLA-B*57:01篩查可以減少對阿巴卡韋的超敏反應的發生率。在篩查組中,經免疫學證實對阿巴卡韋過敏反應的發生率較低,臨床診斷為對阿巴卡韋過敏反應的發生率也較低。但知道阿巴卡韋的某些潛在長期影響。為了確定干預措施的任何進一步效果,嘗試與研究作者聯系,以獲取有關剩余的主要和次要結果的信息。腫瘤基因檢測網沒有收到回應,因此無法估算干預措施的任何進一步影響。腫瘤基因檢測網的一項納入研究沒有報告腫瘤基因檢測網感興趣的兩項主要結局:嚴重的藥物性皮疹的發生率;和嚴重的藥物性皮疹發作后長達12個月的長期后遺癥。該研究解決腫瘤基因檢測網第二和第四次繼發結局的組合,即:SJS/TEN和HSS。根據中等質量的證據,與未進行前瞻性藥物遺傳學篩查相比,前瞻性HLA-B*57:01篩查可能會降低對阿巴卡韋的超敏反應的發生率。但超敏反應是由主要研究人員在募集地點診斷的,沒有使用預定的臨床標準,因此存在檢測偏倚的高風險。HLA-B*57:01的攜帶者被排除在接受阿巴卡韋治療之外;對照組的臨床診斷為超敏反應的率為7.8%,而前瞻性篩查組為3.4%0.43,95%CI為0.28至0.67。此外,進行皮膚斑貼測試以確認超敏反應的診斷,并從接受阿巴卡韋中排除HLA-B*57:01的攜帶者,從而使免疫學確診的超敏反應的診斷率從對照組的2.7%降低到零前瞻性篩查組。
   納入的研究不足以解決本評價的所有目標。盡管它確實提供與兩個次要結局有關的數據,并且通常處于偏低風險中,但是要充分探索目標,則需要進行更多的研究。該研究是唯一評估基因測試在預測藥物不良反應中的功效和安全性的隨機對照試驗。所包括的個體代表感興趣的研究人群。但是,在未來的研究中探索種族變異性將是重要的,因為該研究主要針對白人人群。隨訪時間很短,沒有關于藥物敏性幸存者長期后遺癥的信息。該研究未報告任何一項主要結局。此外,有關住院的信息,AGEP,也沒有死亡報告。在針對與不同藥物和藥物類別相關的嚴重藥物誘發的皮疹的基因檢測方面,沒有找到合格的證據。該評價中包括的研究具有足夠的隨機化方法以及分配隱藏方法。但是,納入的試驗未報告HLA-B*57:01陽性的55名參與者的特征,因此未接受阿巴卡韋治療,因此未進行數據分析。有關該患者組中結局的信息將是有益的。由于主要研究者診斷出超敏反應而未使用預定的臨床標準,因此存在檢測偏倚的可能性。由于研究局限性,將證據質量降低一級。沒有發現任何理由將其他GRADE域的證據降級。在審核過程中,沒有發現任何潛在偏見的來源。腫瘤基因檢測網仔細評估用于描述藥物誘發的超敏反應的各種術語,并在文獻檢索中包括替代檢索詞。腫瘤基因檢測網明確定義結局和患者亞組。由于在方案中僅包括RCT,因此未考慮其他研究設計。沒有對搜索強加任何日期限制。與研究作者聯系以提供其他數據,但是并沒有產生任何其他信息。據腫瘤基因檢測網所知,以前沒有針對該研究問題的系統評價,并且僅有針對該研究問題的先前研究被包括為該評價中的唯一研究。由于只有一個已確定的RCT,有關前瞻性藥物遺傳學篩查對減少患者人群中與藥物相關的皮膚反應的影響尚不確定。最近有幾項研究報告可預測和預防嚴重皮膚不良藥物反應的預處理基因測試的臨床實用性。但研究不是隨機對照試驗,因此未納入評價。他們使用過去幾年中不良藥物反應的歷史頻率數據來控制HLA等位基因篩查,這有助于預測和預防風險等位基因攜帶者中的不良藥物反應。這些研究的結果與腫瘤基因檢測網的審查結論一致。

 
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