基因檢測
基因檢測
心血管遺傳醫學中的基因檢測
心血管遺傳醫學中的基因檢測

  遺傳檢測旨在識別遺傳信息中的遺傳變異,這些變異可以確認或排除診斷,預測無癥狀患者的未來疾病或提供醫學和生殖決策的風險估計。遺傳變異不僅包括DNA和RNA的改變,還包括整個染色體,蛋白質或某些代謝產物的改變。它必須知道基因檢測的偉大廣度是非常重要的;但是,本文采用了更狹窄的定義,僅指那些直接識別可遺傳基因材料變異的測試方法。基因檢測具有許多優點,可以增強常規的臨床評估。這些包括無創性,潛在的高診斷準確性以及在某些可治療的遺傳條件下早期疾病檢測和預防干預的機會。基因檢測還可能提供其他臨床檢測無法獲得的有用信息,特別是涉及其他家庭成員的風險以及對未來疾病的易感性。然而,基因測試只是構成完整心血管臨床評估的眾多其他因素之一。詳細的家族史,體格檢查或常規的生化檢查,心血管成像或電生理檢查都是具有臨床意義的評估,適當時,可以通過基因檢測加以加強。
   在考慮進行基因檢測之前,重要的是在先證者中盡可能準確地診斷出感興趣的疾病。例如,LQTS表型或基因型會妨礙基因測試,因為它們在病因上與該疾病不同。同樣,復雜的表現是不完整的外顯力和可變的表達能力,先前已經討論了心血管遺傳實例。在許多情況下,詳細的家族史可能有助于發現這些問題。選擇基因檢測的前提是了解所關注疾病的可能遺傳原因。由于通道病和心肌病通常是由致病的核苷酸變異引起的,而不是由較大的染色體或生化異常引起的,因此分子遺傳學檢測方法與應對這些疾病的提供者最為相關。在評估基因測試的效用時,適用于許多傳統臨床測試的許多相同考慮因素,包括對有效性的關注,如何解釋結果,相關成本和可用性。
   在基因測試的背景下,分析有效性是指測試能夠準確地檢測出真正存在的遺傳變異,并能排除真正存在的遺傳變異的能力。同樣重要的是,測試將臨床表型與檢測到的遺傳變異之間的相關性如何。分析和臨床有效性共同衡量基因測試的質量和效用,并且在確定基因測試的適當性或選擇特定測試方法時可能是有用的工具。測試的陽性預測值是測試結果陽性的患者中確實患有該疾病的患者的比例。盡管明顯與敏感性相似,但陽性預測值的不同之處在于,它是從突變陽性個體庫而不是患病患者庫中得出的指標。由于為同一基因提供測試的不同實驗室可能使用不同的技術,因此首選提供具有高有效性和積極預測價值的可靠測試的實驗室。
   兩個主要問題阻礙了心血管疾病的基因檢測。首先,在許多情況下,只有少數病例的家族史和臨床表型高度暗示了遺傳原因,才可以確定遺傳原因。例如,腫瘤基因檢測網估計在家族性擴張型心肌病的家庭中,僅發現四分之一到三分之一的遺傳原因。遺傳原因的大的比例已被鑒定為HCM或離子通道。其次,許多心血管疾病具有顯著的軌跡異質性,在許多不同的基因中發生致病突變。例如,在FDC中,已經鑒定出20多種不同基因的突變,但如上所述,仍然僅占遺傳原因的一小部分。這種異質性使基因測試策略變得復雜,因為必須對許多基因進行測序,從而增加了總體成本和分析的復雜性。由于這些問題,盡管陽性測試結果可能非常有用,但是在沒有先前確定的家族突變的情況下陰性結果不能排除家族中的遺傳性疾病,并且臨床用途有限。
   基因檢測可以幫助先證者建立診斷。它還可以促進親屬的風險評估。除非在特殊情況下,否則基因檢測總是從患有最明顯疾病的家庭成員開始,因為對這個人進行檢測將最大可能發現突變。如果未檢測到突變,則對該家族中相同基因的進一步檢測通常無濟于事。如果在受影響的個體中檢測到因果突變,則可以對可疑攜帶者進行針對性的突變分析,這可能為醫療管理或生殖決策提供重要信息。除陽性或陰性結果外,基因檢測還可能表明存在遺傳變異,但對于該變異的證據不足,無法將其歸類為致病或良性疾病。此類結果通常稱為未知意義的變體,具有不確定的臨床相關性,對患者管理構成了重大挑戰。廣泛的家族史證明該變體與疾病共分離可以為致病性提供支持,功能測定也可以顯示出改變蛋白質功能。關于變體影響蛋白質結構或幫助編碼位于蛋白質進化保守區域的氨基酸的知識也可能是支持性的,盡管不是結論性的。盡管基因研究可能能夠進一步洞察特定VUS的重要性,但在許多情況下,測試結果對臨床環境的幫助可能微乎其微。
   心血管疾病臨床基因檢測的可用性直到最近才出現。很大程度上,這是由于分子測序技術的進步,該技術進步已大大降低了測試成本。十年前,單個基因的測序可能要花費數萬美元,并且要花費數月的時間,但現在可以用更少的時間和成本獲得相同的結果。測序技術現在正經歷著極其快速的發展時期,預示著該領域的革命性進步。在臨床測試中得到驗證和實施后,這些進步將極大地提高腫瘤基因檢測網針對多種情況提供基因診斷的能力。然而,截至2008年初,心肌病和通道病的臨床基因檢測仍然存在很大局限性。盡管可能會懷疑特定心血管疾病的遺傳基礎,但基因檢測通常尚不臨床可用,僅可用于已知致病基因的子集,或者,如果可用,通常仍會受到成本或保險公司覆蓋范圍的限制。如果臨床基因測試無法提供信息或其他方式無法提供,則可以選擇研究基因測試。研究測試幾乎普遍不能保證結果,并且在發現結果的情況下,可能需要數周,數月或數年的時間才能實現。介紹了研究與臨床基因檢測之間的主要區別。測試的可用性由GeneTests進行分類,GeneTests是由國立衛生研究院資助的,用于醫療保健提供者的醫學遺傳信息資源,可免費獲得。臨床和許多研究實驗室的測試可用性和聯系信息會不斷更新。
   美國國會在1988年對臨床實驗室改進修正案進行了更新,該修正案對在美國進行的所有臨床測試進行了規范。CLIA認證表示測試設施符合一系列聯邦監管要求,可確保準確分析并及時交付結果,無論實驗室位于何處或附屬機構。盡管所有提供臨床結果的遺傳學實驗室都需要CLIA認證,但是大多數遺傳學研究都是在未經CLIA認證的設施中進行的。因此,從非認證研究實驗室獲得的基因檢測結果必須先經過認證實驗室的驗證,然后才能用于臨床決策。臨床基因檢測的財務成本取決于許多因素,包括使用的檢測方法,所檢查的基因和核苷酸的數量,檢測實驗室以及保險范圍。例如,KCNQ1是一個大基因,它是常染色體顯性遺傳和隱性遺傳LQTS的已知基因之一。相比之下,B肌球蛋白重鏈基因,MYH7,它負責15%-40HCM,的箱子%是要小得多。由于較大的大小,KCNQ1的全測序將比MYH7的成本高得多,盡管突變掃描對于任一基因的成本可能要低得多。由于LQTS和HCM在遺傳上都是異質的,因此,如果在該家族中未發現突變,則針對任何一種情況的基因檢測都可能需要包含多個基因,從而進一步增加了總體成本。但是,如果已經知道家族突變,則靶向突變分析將是一種具有成本效益且在臨床上可指示的替代方案。這些問題中的許多問題可能與測序技術的進步以及隨之而來的成本降低無關。盡管研究基因測試的費用通常由各個研究項目承擔,但并非總是如此。即使一項研究涵蓋了部分或全部研究測試成本,這也將異常地包括對研究結果的臨床確認。感興趣的研究協調員是回答有關與特定研究相關的成本問題的最佳資源。
   遺傳咨詢是遺傳檢測過程的重要組成部分,旨在從整體上為患者及其家人提供了解,應對和做出遺傳疾病所需的資源。在美國和加拿大,遺傳咨詢工作是由經過董事會認證的,受過碩士培訓的顧問與經過董事會認證的遺傳學家合作進行的。對于許多類型的心血管遺傳疾病,很少提供任何形式的遺傳咨詢。但是,隨著許多心血管疾病的遺傳基礎得到進一步認可,要求進行基因檢測的心臟病專家的人數無疑將增加,因此,提供某種形式的遺傳咨詢的機會無疑會增加。考慮到圍繞遺傳信息的醫學和咨詢問題的復雜性,心臟病專家,遺傳顧問和遺傳學家之間的密切合作將變得更加必要。已經認為這種合作對于治療肥厚型心肌病患者非常有效23并且被類似地引用為對FDC家庭有益。在基因測試的所有階段進行咨詢都是必不可少的。測試前的咨詢應強調知情同意的必要組成部分,包括有關測試本身,測試的可能局限性,益處和后果的信息,基因測試的替代方法以及無法預料的結果的潛力,例如檢測VUS或具有易患另一種獨特遺傳狀況的突變。對于預測性和癥狀前的檢測尤其如此,因為基因檢測無法揭示疾病何時或在許多情況下會發作。應該鼓勵患者預想他們對陽性或陰性結果的反應。特別重要的是,陽性基因測試結果對獲得保險或潛在工作歧視的能力的潛在影響。此外,由于遺傳信息的家族性質,患者應鼓勵鑒定的遺傳風險溝通,他或她的親戚。在進行測試之前,應討論測試結果可能對家庭動態的潛在影響。最重要的是,應明確告知患者不要接受檢查的選擇。測試后咨詢應更深入地探討結果對患者或家屬的影響。錯誤的假設是,陽性測試結果將不會帶來負面影響,而陰性測試結果會失去利益。因此,無論測試結果如何,都應重新評估支持結構,并酌情提供書面和支持性資源。
   基因信息的家族性質引起了獨特的隱私問題,尤其是是否有義務向可能從其遺傳風險知識中受益的親戚披露基因檢測結果。盡管應鼓勵患者與家人分享其研究結果,但是當患者拒絕向其親屬傳達已知的遺傳風險時,從業者的責任仍然存在問題。另一個令人不安的情況是,如果陽性結果不僅會透露有關患者的信息,還會透露可能不希望了解其遺傳狀況的親戚的信息。因此,有關家庭動態和結果披露的潛在方法的討論是遺傳咨詢期間要提出的重要問題。盡管基因檢測選擇的數量迅速增加,但目前尚無統一的政府法規,也沒有聯邦立法的標準來確保分子檢測的分析和臨床有效性,或檢測從研究到臨床實施的過渡。當前政府對基因檢測的監督包括醫療保險和醫療補助服務中心,食品藥品管理局,疾病控制與預防中心和人類研究保護辦公室,所有這些衛生與公共服務部的機構。絕大多數的基因檢測是所謂的“自制”實驗室開發的檢測,這些檢測是實驗室特定的并且在內部進行監管,不受外部或聯邦監督。盡管CMS的CLIA法規確保所有臨床測試程序的質量達到最低水平,但它缺少專門針對分子遺傳學測試的法規。產生的監管空白允許各個實驗室建立自己的標準測試表現和解釋。如果有多個實驗室提供相同的基因測試,則可以使用董事會認證的員工,同事的良好推薦以及提供解釋性的結果作為質量實驗室的指標。
   最令人擔憂的是,各個實驗室可以自由地提供新的基因檢測,而無需指定檢測的時間和對象。隨著基因技術的發展和相關成本的同時下降,這種環境為可負擔得起的直接面向消費者的基因檢測創造了新的市場。這種測試的合法性是各個州的自由裁量權,目前大約允許一半。為保護醫療保健系統中患者的個人健康信息而存在的《健康保險可移植性和責任制法》法規不一定適用于提供DTCT的公司。此外,盡管DTCT的范圍很廣,但可用測試的一部分針對的是其臨床有效性很小或不足的復雜條件。多家公司已經提供了旨在提供有關易患心血管疾病的易感性信息的DTCT。隨著測試成本的持續下降,從業人員可能會越來越多地遇到正在考慮進行DTCT或提出可疑或未知臨床價值的測試結果的患者。幾個專業團體,包括美國人類遺傳學會國家的遺傳咨詢顧問協會最近發表了立場聲明。這些陳述指出在使用DTCT服務時需要謹慎,理想情況下,在整個測試過程中最好由經過臨床培訓的遺傳學專業人員參與。
   截至2008年初,盡管最近的出版物試圖提供一些建議,但尚未發布正式的準則來幫助醫療保健提供者做出有關心血管遺傳醫學基因檢測的決定。在專欄III,腫瘤基因檢測網為腫瘤基因檢測網自己的初步建議,其目的是提供在患者已知或懷疑患有心血管遺傳性疾病的臨床管理的一些指導。如果從業者不熟悉上述基因測試和遺傳咨詢的問題,腫瘤基因檢測網建議將需要基因測試的患者轉介給心血管遺傳醫學專業的醫生。在考慮針對特定心血管疾病進行測試的實用性時,有幾點要點是有益的。ECG一些癥狀和超聲心動圖設有一個特定家族性心血管疾病。因此,如果患者的表型與特定基因型密切相關,例如LMNA突變的患者在擴張型心肌病發生之前發生傳導系統疾病,則需要進行基因檢測。不幸的是,強的基因型-表型相關性目前是例外,而不是規則。例如,在HCM中,兩個最常見的致病基因中的突變導致無法區分的表型。如果心血管遺傳性疾病的病征形式被懷疑,轉診到遺傳診所進行醫學遺傳學評估被指示。隨著越來越多的心血管疾病被認為是遺傳原因,心血管和遺傳服務的整合將變得越來越必要。這兩個領域的融合將要求心臟護理提供者增加對基因技術最新進展的了解,以及將這種知識應用于患者及其家屬管理的能力。

 
腫瘤基因檢測網
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